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2016年5月1日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学和斯坦福大学等机构的研究人员通过对全基因组数据和细胞系数据进行大量分析，发现RNA剪接是一种将突变与复杂性状和疾病关联在一起的主要基本因子。他们研究了上千种突变如何影响对诸如身高之类的性状和诸如多发性硬化症之类的疾病的基因调节。这些发现突出表明人们需要更好理解RNA剪接在复杂性状和疾病变化中的作用，同时能够更加准确地在功能上理解全基因组关联研究结果。相关研究结果发表在2016年4月29日那期Science期刊上，论文标题为“RNA splicing is a primary link between genetic variation and disease”。

论文共同通信作者、芝加哥大学人类遗传学教授Yoav Gilad博士说，“我们能够全面地鉴定突变如何扰乱从转录到翻译整个过程中的基因表达，以及它们如何影响不同的调节机制。我们发现突变与疾病变化之间的关联很大比例上能够依据对RNA剪接的影响加以解释。我们如今能够努力更好理解这种关联，并且在我们的工具箱上加入另一项工具以便确定导致疾病的生物学机制。”

在过去十年，全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）已被显著成功地用于揭示人基因组上发生的与生物学性状和复杂疾病相关联的突变。这些众多的被称作数量性状位点（quantitative trait loci）的单碱基突变大多数是在基因外面的基因组区域中发现的，而且被认为在基因调节中发挥作用。然而，绝大多数的QTL的功能重要性是未知的。

为了全面地研究遗传变异的潜在作用，Gilad及其他的同事们与斯坦福大学遗传学教授Jonathan Pritchard博士领导的研究团队将一套强大的统计学工具用于分析来自70个人的全基因组数据和细胞系数据。在跨度8年的一系列实验中，他们分析了与7种调节性表型（regulatory phenotype）相关联的QTL，包括基因表达水平、RNA转录和蛋白翻译。对于每种调节性表型，研究人员鉴定出特异性的QTL，并且定量地确定了它们对基因调节的几乎每个步骤的影响。他们发现这些QTL中的很多在它们对转录、翻译和最终的蛋白水平的影响上存在重叠。

Gilad说，“我们在此之前从没有考虑来自同一批人的群体样品中如此多的数据集，因此这种类型的分析之前从没有开展过。”

研究人员也开发出一种新的被称作LeafCutter的计算方法，这种方法也首次能够有效地鉴定出特别地参与RNA剪接的QTL。所有的基因经历RNA剪接，在这种剪接过程中，mRNA前体被切割，然后根据多种组合方式重新连接在一起。这显著增加了单个基因能够编码的蛋白数量，而且被认为能够解释高等生物中的大部分复杂性。至少15%的人类疾病被认为是由于剪接错误导致的。然而，在LeafCutter开发出之前，还没有方法能够有效地鉴定和分析剪接性QTL（即参与RNA剪接的QTL）。

研究人员的分析揭示出差不多3000种剪接特异性的QTL，而且很多这样的QTL似乎在遗传性状和疾病的生物学特征中发挥着主要的促进作用。剪接性QTL在多发性硬化症中最为富集。对于其他形状而言，剪接性QTL的影响与影响全局基因表达水平的QTL基本上相当。这些剪接性QTL中的很多并不影响基因表达水平，这提示着RNA剪接是一种单独的但是同样重要的产生复杂性状和疾病的机制。

Gilad说，“我们如今对重要的剪接如何导致疾病产生新的理解。直觉上，我们曾认为它是非常重要的，但是在这项研究之前，我们真地没有大量的全基因证据。”

这些研究结果提供首个全面的作为遗传变异与疾病之间的一种重要关联的RNA剪接方面的数据。重要地，科学家们如今能够检测通过GWAS鉴定出的遗传变异位点在RNA剪接中的潜在作用。如果只是测量整体基因表达，那么很多这样的位点的功能仍然是不清楚的。

Gilad说，“当我们将更多关于更加疾病的更加机制的信息整合在一起时，我们就能够更好理解遗传变异如何导致疾病，以及我们有朝一日如何扰乱或修复这种过程。如今，我们除了考虑基因表达、组蛋白可接近性和其他因素之外，还不得不考虑RNA剪接。”